Метилкобаламин

С участием метилкобаламина в другой группе Bi2-3a-висимых реакций осуществляются процессы метилирования при биосинтезе метионина (Kisluik, Woods, 1960; Mangum е. а., 1962; Weissbach е. а., 1963; Dickerman е. а., 1964; Guest е. а., 1964; Buchanan е. а., 1964; Taylor, Weissbach, 1967, 1969), образовании метана и ацетата (Blaylock, Stadtman, 1963; Poston e. a., 1964).

Большинство рассмотренных реакций изучено на микроорганизмах. Участие соединений Bi2 в качестве простетических групп ферментов не во всех случаях еще подтверждено или исследовано в аналогичных системах тканей млекопитающих. Вместе с тем различные нарушения обмена в организме животных и человека, непосредственно связанные с некоторыми из указанных реакций, могут являться также причиной вторичных изменений в обмене белков, жиров и углеводов (Л. Я - Арешкина и др., 1970; Mudd, 1969).

Коферментная функция витамина Bi2

Коферментная функция витамина Bi2 впервые была доказана при изучении сбраживания глютамата в р-ме-тиласпарагиновую кислоту бесклеточными экстрактами Clostridium tetanomorphum (Barker e. a., 1958). Выделение из природных источников и получение в химически чистом виде коферментов витамина В12-5-дезоксиадено-зил - и ме’тилкобаламина (Barker ё, а., 1960; Smith е. а., 1962; Lindstrand, 1964)—обеспечили возможность детальных исследований коферментной роли витамина В2.

В настоящее время известно 9 В^-зависимых реакций, что не исчерпывает, по-видимому, функциональных возможностей соединений данной группы. Кофермент 5-дез-оксиаденозил-В необходим в осуществлении глютамат-мутазной (Backer е. а., 1958), метилмалонил-мутазной (Gurnani, 1960; Marston е. а., 1961), диол - и глице-ролдегидразной (Abeles, Lee; 1961), рибонуклеотидредук-тазной (Blakley и Bariker, 1964; Beck е. а., 1966; Ghambe-ег, Blakley, 1966; Abeles, Beck, 1967) и лизинизомеразной (Babior,, 1969) реакциях.

Мегалобластический тип кроветворения при недостаточности витамина Bi2

Мегалобластический тип кроветворения при недостаточности витамина Bi2 в организме человека и нормобластическая трансформация костного мозга под воздействием введенного цианокобаламина являются доказательством регулирующего влияния витамина Bi2 на нормальный жизненный цикл кроветворных клеток (Г. А. Алексеев, 1956; И. А. Кассирский, 1970; Wilmanns, 1968; Metz е. а., 1968; Chanarin, 1969; Wickramasinghe e. a., 1969; Herbert, 1970). Результаты экспериментальных и клинических исследований последнего десятилетия представили четкие данные о вовлечении соединений Bi2 (кобаламинов) в обмен одноуглеродистых соединений, необходимых при образовании некоторых аминокислот, пуринов и пиримидинов, восстановлении рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды при биосинтезе нуклеиновых кислот.

Изучение обменов триптофана у детей

При изучении обмена триптофана у детей, больных лейкозами, и их родственников установлена возможность нарушений обмена триптофана наследственного характера (В. С. Попниколов, 1969).

Многочисленными исследованиями показано, что дефицит витамина Bi2 в клетках микроорганизмов, животных и человека приводит к нарушению нормальных процессов синтеза ДНК и последующей задержке созревания клеток (Downing, Schweigert, 1956; Spell, Dinning, 1959; Bolinder, Reichard, 1959; Beck, 1962; Killman, 1964; Metz e. a., 1968).

Развитие рецидивов рака мочевого пузыря

Развитие рецидивов рака мочевого пузыря после хирургического удаления можно задержать с помощью корригирования нарушенного обмена триптофана (Л. А. Карташева, 1970; Joshida е. а., 1970).

Рак мочевого пузыря развивается значительно чаще у тех больных бильгарциозом, у которых обнаруживается повышенная экскреция бластомогенных метаболитов триптофана (Abdel-Taward е. а., 1968).

Хорошо известно повышение в 5—10 раз частоты заболеваемости лейкозом у детей с болезнью Дауна (Stewart, 1961). Известно также, что при синдроме Дауна наблюдается повышение катаболизма триптофана по кинуренОвому пути. Недавно установлено, что у таких детей имеется статистически достоверное снижение содержания лиридоксальфосфата в крови (Bhagavan е. а., 1973), что неизбежно должно сопровождаться накоплением в организме бластомогенных промежуточных метаболитов триптофана.

Известно наблюдение о случаях врожденного лейкоза у детей, у матерей которых обнаружены высокие концентрации в моче бластомогенных метаболитов триптофана (Н. С. Кисляк, 1966). Это можно объяснить, по-видимому, трансплацентарным механизмом лейкозогенеза.

Нарушение обмена триптофана

В заключение мы считаем необходимым привести некоторые твердо установленные факты, аргументирующие положение о причинной связи нарушений обмена триптофана с развитием опухолей у человека, в частности положение о том, что нарушения обмена триптофана не являются следствием уже развившейся опухоли.

1.         При однотипном клиническом течении профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря повышенная экскреция бластомогенных метаболитов триптофана обнаруживается лишь при спонтанном заболевании (Price, Brown, 1962).

2.         Хирургическое удаление рака мочевого пузыря не сопровождается нормализацией нарушенного обмена триптоф^ана (Quagliariello е. а., 1965).

3.         У всех больных раком мочевого пузыря (18 человек), у которых были обнаружены нарушения обмена триптофана, после хирургического удаления опухоли наблюдался рецидив опухоли в пределах до 5 лет. Среди 20 больных с нормальным обменом триптофана у 8 наступило полное излечение (Joshida е. а., 1971).

Хинолиновая кислота

Большой индуцирующей способностью обладает также хинолиновая кислота, бластомогенные свойства которой изучены недостаточно.

Таким образом, в представлениях об эндогенном бла-стомогенезе выявляется отчетливая картина существования своеобразного порочного круга, когда образующиеся бластомогенные вещества (такие, как, например, индол или 3-оксиантраниловая кислота) индуцируют образование ферментов, которые ответственны за первый, может быть, главный по значимости этап образования себе подобных или других бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Повышение экскреции 3-оксикинуренина и п-оксифенилмолочной кислоты

У больных лейкозами нередко обнаруживалось одновременное повышение экскреции 3-оксикинуренина и п-оксифенилмолочной кислоты, что, по данным литературы, индол стимулирует адаптивное образование тирозин-аминотрансферазы. Большой интерес в этом отношении вызывает работа Hardeland (1972), в которой приводятся результаты влияния ряда метаболитов триптофана на активность in vivo трипто-фаноксигеназы и тирозин-аминотрансферазы. Оказалось, что такой метаболит, как антраниловая кислота (инертная в бластомогенном отношении), не индуцирует образование этих ферментов, в то время как бластомогенные метаболиты — 3-оксиантраниловая кислота, ксантурено-вая кислота — повышают активность триптофаноксигена-зы и тирозин-аминотрансферазы в 2—3 раза.

Повышение концентрации тирозина в крови

Если исходить из известных в литературе сведений и наших данных, то аргументированность подобного механизма образования и накопления в организме весьма активного бластомогена — п-оксифенилмолочной  кислоты — вполне очевидна.

В самом деле давно уже известны факты повышения концентрации тирозина в крови и моче и активности тирозин-аминотрансферазы в печени при лейкозах. По нашим данным, у больных лейкозами повышена экскреция п-оксифенилмолочной и п-оксифенилуксусной кислот при одновременном снижении либо полном отсутствии в моче гомогентизиновой кислоты, что с несомненностью указывает на блокаду гидроксилазы п-оксифенилпировиноградной кислоты, хотя прямого определения активности фермента не производилось.

Наконец, при анализе механизмов образования и накопления эндогенных бластомогенных веществ нельзя обойти молчанием вопрос о возможности и сопряженных нарушений обмена триптофана и тирозина.

Повышение концентрации аминокислоты

Первичным инициирующим фактором усиления катаболизма тирозина является повышение концентрации аминокислоты и активности тирозин-аминотрансферазы, вследствие чего повышается образование п-оксифенилпировиноградной кислоты. Если при этом блокируется либо тормозится активность гидроксилазы п-оксифенилпировиноградной кислоты, то вместо обычного пути превращений до ацетоуксусной кислоты через стадию гомогентизиновой кислоты происходит превращение п-оксифенилпировиноградной кислоты до п-оксифенилмолочной либо п-оксифенилуксусной кислоты.

Next Page »