Усиление катаболизма тирозина

Особый интерес, на наш взгляд, представляет анализ механизмов образования п-оксифенилмолочной кислоты не только потому, что у этого метаболита тирозина была нами впервые выявлена весьма высокая бластомогенная активность, превышающая активность всех ранее изученных метаболитов, но и потому, что у всех без исключения больных с разными вариантами лейкозов обнаружена повышенная экскреция с мочой этого метаболита и несомненная сопряженность нарушений обмена тирозина и триптофана.

Стимуляция гипофиз-адреналовой системы

Стимуляция гипофиз-адреналовой системы, последующим увеличением секреции глюкокортикоидов, которые индуцируют активность триптофаноксигеназы, а следовательно, и повышение катаболизма триптофана по кинуреновому пути. Большое значение при этом придается наслоению дефицита пиридоксина, что подтверждается возможностью коррекции при помощи этого витамина обмена триптофана при нарушениях гормонального баланса. По данным Wolf (1971), эстрогены блокируют образование никотинамида, что, как мы уже отмечали выше, может вести к существенному торможению превращений триптофана в последнем звене, а следовательно, и к накоплению промежуточных ароматических бластомогенных метаболитов его.

Механизмы торможения активности оксиантранилоксидазы

Наиболее вероятными, изученными механизмами торможения активности оксиантранилоксидазы может быть само повышение концентрации триптофана (Ginoulhiac, Tenconi, 1963), недостаток никотинамида либо избыток витамина Кз (Auricchio е. а., 1957, 1961). Таким образом, возникает цепь сопряженных нарушений, в которой первое звено — повышение концентрации триптофана ведет к повышению образования 3-оксиантраниловой кислоты и вместе с тем тормозит дальнейшее превращение ее до никотиновой кислоты, вследствие чего возникает недостаток образования никотинамида, что в свою очередь также блокирует активность оксиантранилоксидазы. Естественно, что в таких условиях может происходить накопление 3-оксиантраниловой кислоты — одного из самых активных бластомогенных метаболитов триптофана.

В последние годы уделено много внимания изучению механизмов гормональных влияний на обмен триптофана, что приобретает особое значение в связи с широким использованием гормонов в практике. Вместе с тем, несмотря на довольно обширную литературу, в которой приводятся фактические данные, аргументирующие несомненную связь нарушений обмена триптофана с дисбалансом различных стероидных гормонов, конкретные механизмы этого феномена далеко еще не выяснены. Интересными в этом отношении являются представления Rose и Braid-man (1971), которые на основании разносторонних исследований влияний глюкокортикоидов, контрацептивных стероидных препаратов и андрогенов на обмен триптофана приходят к убеждению, что различные ситуации, приводящие к повышенному уровню эстрогенов.

Снижение содержания пиридоксальфосфата

По-видимому, этот механизм наиболее реален при таких ситуациях, как наследственный и пищевой авитаминозы Вб, при терапевтическом использовании антагонистов Be, частично при воздействии глюкокортикоидами.

Интересно отметить, что наиболее четкие, прямые доказательства снижения содержания пиридоксальфосфата в злокачественных клетках и активности пиридоксалькиназы получены именно при изучении этого феномена у больных лейкозами. Мы имеем в виду работу Wadistein с соавторами (1960).

Более сложными и разнообразными представляются механизмы накопления 3-оксиантраниловой кислоты. Естественно, что первичным «пусковым» механизмом является повышение концентрация триптофана с последующей индукцией активности триптофаноксигеназы и усилением катаболизма триптофана   по   кинуреновому   пути, в том числе на этапе образования 3-оксиантраниловой кислоты. Накопление последней, как известно, может быть в результате блокады либо снижения активности оксиантранилоксидазы.

Степень зависимости апоферментов

Степень зависимости соответствующих апоферментов от активности пиридоксальфосфата (на схеме обозначено В6+ и Вб++) неодинакова, то естественно, что при недостаточности последнего в первую очередь блокируется превращение 3-оксикинуренина в 3-оксиантраниловую кислоту. Вследствие этого происходит накопление 3-оксикинуренина и вторично повышение образования метаболитов по боковым цепям, т. е. ксантуреновой кислоты, 8-метилового эфира ксантуреновой кислоты, 2-аминоацетофенона, 4-8-диоксихинолина, так как зависимость ферментов, осуществляющих эти превращения, от пиридоксальфосфата менее выражена (Ogasavara е. а., 1962).

Следовательно, в механизме повышенного образования или накопления этих ароматических производных триптофана, обладающих выраженными бластомогенными свойствами, имеет значение либо недостаточность соответствующих апоферментов, либо (что имеет большую практическую значимость) недостаточность пиридоксальфосфата.

Повышение концентрации метаболически активного триптофана

Повышение концентрации метаболически активного триптофана само по себе индуцирует активность триптофаноксигеназы и стало быть увеличивается возможность повышенного образования метаболитов кинуренового пути. Повышение активности этого фермента отмечено и после воздействия глюкокорти-коидов.

Если проёлёДйть по схеме ВОЗМОЖНОСТИ повышенного образования и накопления таких бластомогенных метаболитов триптофана, как 3-оксикинуренин, ксантуреновая кислота, 8-метиловый эфир ксантуреновой кислоты, 2-аминоацетофенон и 4-8-диоксихинолин, то становится очевидным, что в этих процессах большое значение имеет недостаточность коферментных функций пиридоксаль-фосфата.

Лейкозы

Косвенным подтверждением этого принципа могут служить результаты наших исследований у больных лейкозами и данные А. Г. Мартыненко с соавторами (1972) у больных раком мочевого пузыря, в которых было показано, что после многократных нагрузок метионином можно добиться практически полного исчезновения в моче больных промежуточных метаболитов триптофана. Коррекция нарушений обмена триптофана метионином в наблюдениях А. Г. Мартыненко с соавторами была столь же полной, как и в результате одновременного применения пиридоксина, никотинамида и метионина.

Здесь мы подходим к анализу механизмов образования и накопления ароматических бластомогенных метаболитов триптофана в результате извращений основного пути катаболизма аминокислоты до никотинамида.

Схема основных превращений триптофана. На схеме подчеркнуты те промежуточные метаболиты, бластомогенная активность которых твердо установлена различными авторами, в том числе и в наших опытах.

Тирозин

Одной из исходных позиций, на наш взгляд, первостепенной, является положение о значении количества, вернее, концентрации аминокислот. Нам казалось важным подчеркнуть эту хорошо известную в биохимии истину о значении материальново субстрата превращений еще и потому, что увеличение концентрации триптофана или тирозина может вызывать индукцию либо торможение активности ферментных систем, ответственных за те или иные этапы их метаболического пути,

Значение концентрации триптофана в выявлении нарушений его обмена хорошо известно по методическому приему нагрузок. Прекрасный анализ этого положения представлен в работе Leklem (1971), который, суммируя данные различных авторов, четко показал зависимость количественных показателей экскреции метаболитов триптофана, в том числе бластомогенных, от величины нагрузок L-триптофаном.

Положение о значении количества метаболитически активного триптофана в его катаболизме весьма четко аргументировано и в работе В. К. Рудзит (1969). Нельзя не вспомнить также классических работ А. Е. Браунштейна (1949), С. Я - Капланского (1957), в которых доказывается значение сбалансированности триптофана и ме-тионина в их усвоении для синтеза белков, что в свою очередь может сказаться, в частности, на интенсивности катаболизма триптофана.

Возможность коррекции

От  степени познания этих механизмов зависит возможность коррекции развивающихся нарушений обмена триптофана и тирозина и в конечном итоге разработки мер профилактики эндогенного бластомогенеза.

Основные современные сведения о катаболизме триптофана и тирозина. Здесь мы сочли необходимым, по возможности избегая повторений, подчеркнуть те наиболее важные механизмы превращений этих ароматических аминокислот, извращения которых могут привести к реальному накоплению в организме бластомогенных субстанций, и значение при этом сопряженности процессов нарушений обмена триптофана и тирозина.

Патология обмена триптофана и тирозина

Любая патология обмена триптофана и тирозина, приводящая к перманентному образованию и накоплению бластомогенных веществ в организме, может быть одной из причин возникновения и развития лейкозов или других опухолей.

Можно считать, по-видимому, что роль эндогенно образующихся бластомогенных веществ в этиологии злокачественных новообразований не менее реальна, чем роль экзогенных канцерогенных веществ.

Gри обсуждении тех или иных положений реальности эндогенного бластомогенеза мы часто высказываемся предположительно, часто употребляем слово «по-видимому». Это отнюдь не случайно, ибо действительно в этой проблеме многое остается пока еще далеко не ясным и требует дальнейших углубленных и настойчивых изысканий. Особенно это относится к изучению механизмов образования и накопления эндогенных бластомогенных веществ, несмотря на то, что в биохимии обмена ароматических аминокислот, особенно в последние годы, имеются весьма существенные достижения.

« Previous Page