Хотя печень, мозг и ряд других тканей взрослого организма проявляют сравнительно высокую резистентность к ингибиторам ТГФК-дегидрогеназы, избирательность цитотоксического действия этих агентов при лечении острых лейкозов весьма относительна, поскольку быстро пролиферирующие нормальные клетки костного мозга и слизистой кишечника также являются легко уязвимыми объектами.

Угнетение процессов нормального кроветворения и поражение слизистой оболочки кишечника относятся к числу наиболее серьезных осложнений, ограничивающих эффективность современных химиотерапевтических средств, блокирующих ТГФК-дегидрогеназу или тимиди-латсинтетазу в злокачественных клетках. Другим моментом, ограничивающим применение метотрексата при лечении лейкозов, является развитие устойчивости к нему у злокачественных клеток. Возникновение устойчивости к метотрексату может быть связано со снижением проницаемости клеток для антиметаболита или ростом популяции бластных клеток, отличающихся высоким уровнем активности ТГФК-дегидрогеназы.

Создание высокоселективных ингибиторов ферментов относится к числу основных проблем современной фармакологии и химиотерапии. Можно предстаййть себе, что группа функционально однородных ферментов должна иметь весьма сходную химическую топографию активного центра, в то время как первичная структура белка на некотором удалении от активного центра может в силу сохранившихся эволюционных отличий обладать большей вариабельностью и индивидуальным своеобразием. Таким образом, в принципе не исключена возможность создания «дистанционных» ингибиторов, которые при закреплении в активном центре фермента будут проявлять высокое сродство к некоторым функциональным группам белка вне каталитического участка молекулы и среди функционально идентичных ферментов будут предпочтительно тормозить активность фермента определенного тканевого происхождения.